小核酸药物主要包括反义寡核苷酸 (ASO)、小干扰RNA (siRNA)、微小RNA (miRNA)、小激活RNA (saRNA)、信使RNA (mRNA)、RNA适配 (Aptamer)等。
ASO和siRNA这两类小核酸细分领域的研究比较热门，上市药物也主要集中在二者身上
反义寡核苷酸 (ASO) 技术原理：ASO 分子量较小 (约 18-30 个核苷酸)，是合成的单链核酸聚合物，可通过多种机制调节基因表达。ASO 调控基因表达的途径有3种：第1种：ASO 与 mRNA 结合后，形成空间位阻，使 mRNA 不能再进入核糖体进行蛋白质翻译，使得这种 mRNA 所携带的基因信息表达下调。第2种：ASO 通过碱基互补配对，与靶标 mRNA 结合后，招募 RNA 酶将 mRNA 降解，同样使得基因表达下调。第3种：主要是针对 pre-mRNA 在形成 mRNA 的过程中，ASO 结合于 Pre-mRNA 的某个外显子区域，使得这段外显子被剪切掉，在最终生成的 mRNA 中不包含这段外显子。迄今为止，获得FDA 批准上市的ASO核酸药物有9款，但有2款早期的ASO药物由于销售额过低等原因退市，目前市场有7款在售。
RNA干扰 (RNA interfering; RNAi) 技术原理：反义 RNA 与靶基因的 mRNA 以碱基互补配对的形式结合而导致的序列特异性基因沉默现象。长链双 RNA (dsRNA) 被剪切为siRNA (小干扰 RNA) 后，与蛋白质结合形成 siRNA 诱导干扰复合体 (RISC)，RISC再与互补的 mRNA (信使 RNA) 结合，使靶基因 mRNA 降解，最终沉默特定基因表达，从而实现对患者体内特定靶基因表达进行调控的基因治疗。目前被 FDA 批准上市的siRNA药物有5款。
核酸药物分类，图片来源：中信建投
与传统化药，生物药相比，小核酸药物具备诸多优势：有高度特异性，能靶向特定基因；不受靶点成药性限制；开发相对简单，研发成功率高；半衰期长，给药频率低；生产速度快、平台优势明显等。
市场分析
小核酸以其独特的优越性进入了大众的视野，并不断拓展自己的边界，已上市药物中，86%用于治疗罕见的遗传性疾病，其中9款为ASO、5款为siRNA。2021年，上述药物的全球销售总额超30亿美元。其中，商业化最成功的是Nusinersen注射液，该药于2016年上市，是全球第一款治疗脊髓性肌萎缩（SMA）的药物，上市后5年销售总额达到68亿美元。代表性上市药物还有2021年12月FDA批准的长效降脂药inclisiran，该药疗效与现有单抗药物相似，但仅需半年注射一次，而单抗类药物注射频率为2周或1月，因此在销售上占据明显优势。此外，全球范围内，还有近170个核酸药物处于临床试验阶段，主要用于治疗肝部、部眼、皮肤、神经系统疾病及肿瘤
在各大MNC中，诺华也是进行小核酸深远布局的大厂之一，第一款ASO药物Fomivirsen（已撤市）和第一款常见病siRNA药物 Inclisiran 背后，均能发现诺华的身影。2019年，诺华以97亿美元的天价收购The Medicines Company，从而获得了Inclisiran的全部权益，Inclisiran在2020年和2021年先后获欧洲EMA和FDA批准上市。Inclisiran从临床I期到提交NDA仅用时5年，目前已在欧洲、美国、中国上市，也被认为是最有销售潜力的siRNA药物。Evaluate Pharma 预计其年销售额将突破30亿美元。Inclisiran的成功验证了诺华在siRNA药物的明智布局，不过在siRNA之外，诺华早在2019年就与Ionis合作，并将 Ionis 的ASO小核酸药物 Pelacarsen 收入囊中。Pelacarsen 目前正在 Lp(a) HORIZON（NCT04023552）中进行评估，这是一项由诺华公司进行的全球、多中心、双盲、安慰剂对照的关键第Ⅲ期研究，数据预计将于2025年公布。
国内小核酸市场概况
据智药局统计，中国小核酸药物初创公司为27家，主要集中在长三角和珠三角地区，北京、青岛、成都等地也有分布。
主要原因是长三角地区生物医药产业发达，对于前沿生物技术的扶持力度较大，且相关产业聚集效应明显。
其中上海最为突出，吸引10家企业落地，其产业链布局也较为完善。
2022年7月，上海核酸产业园开工建立，入驻企业为兆维生物。兆维生物是全球的寡核苷酸和基因单体生产企业，公司计划投25亿元建设小核酸药物研发生产基地，布局下游。除此之外，斯微生物、君实生物也都建立了小核酸药物研发平台。
核酸产业另一个高地为苏州，已经超过6家小核酸公司入驻。苏州在生物医药的投入巨大，也颇具前瞻性的将行业头部圣诺医药、上游服务公司吉玛基因收入囊中。
从成立时间上看，我国小核酸药企的成立时间跨度较大，最早一批公司可以追溯到2007年，例如圣诺医药和瑞博生物。
从2017年开始，陆续有新一批小核酸初创企业成立， 原因是2004年*RNAi药物Bevasiranib进入临床，大药企和风投机构开始涌向该领域，但由于免疫原性和递送系统，小核酸领域开始进入低潮期。直至LNP、GalNac递送系统和化学修饰等技术出现，小核酸药物领域于2016年后再次迎来蓬勃发展，行业进入收获期。
目前全球小核酸行业逐渐驶入发展快车道，随着研发技术的不断成熟、应用领域将不断拓宽、临床阶段的药物不断上市，国际大药厂不断涌入赛道，小核酸市场被进一步打开，站上风口指日可待。
