2021年02月25日， Sarepta Therapeutics公司宣布美国FDA已批准该公司开发的反义寡核苷酸疗法Amondys 45（casimersen）上市，用于治疗外显子45跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）患者。

Amondys 45成为继Exondys 51(eteplirsen)和Vyondys 53(golodirsen)之后，第3个在美国获批的 RNA外显子跳跃突变DMD的反义寡核苷酸疗法。

什么是杜氏肌营养不良

杜氏肌营养不良（DMD）是一种罕见的致命性神经肌肉遗传病，全世界每3500-5000名男性中就有一人发生。DMD是由编码肌营养不良蛋白的基因中的改变或突变引起的。

DMD的症状通常出现在婴幼儿身上。受影响的儿童可能会经历发育迟缓，如行走、爬楼梯或从坐姿站立困难。随着病情的发展，下肢肌肉无力蔓延到手臂、颈部等部位。

大多数患者在十几岁的时候就需要全时（full-time）使用轮椅，然后逐渐丧失独立进行日常生活活动的能力，例如使用洗手间、洗澡和喂食。最终，由于呼吸肌功能不全而增加的呼吸困难需要通气支持，心功能不全会导致心力衰竭。该病是普遍致命的，患者通常在20多岁时就死于这种疾病。

Amondys 45 （Casimersen）作用机制

Amondys 45 （Casimersen）SRP-4045 是一种磷酸二酰胺吗啉寡聚物，是外显子跳跃疗法，在DMD患者中，DMD基因中出现的基因突变，片段丢失或者扩增，导致抗肌萎缩蛋白的合成过早中断，生成的蛋白无法与肌肉细胞中的其他蛋白结合，丧失其正常功能。外显子跳跃疗法的原理是通过改变表达抗肌萎缩蛋白的mRNA的剪接过程，跳过让蛋白合成过早中断的基因变异，这一策略生成的抗肌萎缩蛋白虽然比正常蛋白要小一些，但是保留了大部分与其他蛋白结合的结构域，因此仍然可以行使蛋白的部分正常功能。

反义寡核苷酸疗法包含一小段核苷酸序列，它们通过与mRNA前体的特定序列结合，改变mRNA的剪接过程。目前的获批疗法靶向外显子51、53、和45。这些区域都是DMD基因变异的多发区域，因此接近有30%的DMD患者适合接受这些疗法的治疗。

Amondys 45 在一项双盲安慰剂对照研究中进行了评估。结果显示，与接受安慰剂的患者相比，治疗第1周到第48周的营养不良蛋白水平显著增加。

此外，外显子45的跳跃性与营养不良蛋白的产生有统计学意义的正相关。在试验中，22名接受Amondys 45治疗的患者通过逆转录聚合酶链反应全部检测到外显子跳跃mRNA的增加（P <0.001 ）且均高于基线水平，代表了100%的缓解率。

Amondys 45疗法最常见的副作用是上呼吸道感染、咳嗽、发烧、头痛、关节疼痛和喉咙痛。